背景：

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）已成為15-30歲人群中常見的死亡和殘疾原因，約有10%-15%的患者會陷入昏迷。創(chuàng)傷性腦損傷引起的昏迷對神經科學家來說是一個重大的挑戰(zhàn)。據報道，右正中神經電刺激（right median nerve stimulation, RMNS）是一種簡單、廉價、無創(chuàng)的技術，可加快創(chuàng)傷性昏迷患者的康復并改善其預后。

方法/設計：

這項多、前瞻性、隨機（1:1）對照試驗旨在證明右正中神經電刺激在加速患者脫離昏迷和改善長期療效方面的有效性和安全性。這項試驗旨在招募380名創(chuàng)傷性腦損傷昏迷患者參加電刺激組或非刺激組。電刺激組的患者在常規(guī)的基礎上加用RMNS，接受振幅為15-20mA、波寬為300μs、頻率為40Hz的刺激脈沖，每分鐘工作20秒，靜息40秒。每日行電刺激 8小時，療程為2周。主要終點是受傷6個月后恢復意識的患者比例。次要終點是傷后28天、3個月和6個月的擴展版格拉斯哥結果量表（Extended Glasgow Outcome Scale，GOSE）、昏迷恢復量表修訂版（Coma Recovery Scale-Revised，CRS-R）和殘疾評定量表評分（Disability Rating Scale scores，DRS）；入選后第 1天和第7天以及受傷后28天、3個月和6個月的格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）、格拉斯哥昏迷量表運動部分（Glasgow Coma Scale Motor Part，GMS）和反應遲鈍全量表評分（Full Outline of Unresponsiveness，FOUR）；昏迷和機械通氣持續(xù)時間；重癥監(jiān)護室和住院時間；以及不良事件發(fā)生率。

討論：

20多年來，右正中神經電刺激作為一種安全、廉價、非侵入性的療法，一直被用于昏迷患者的神經復蘇，但還沒有試驗有力地證明這種療法的有效性和安全性。與其他主要的RMNS試驗相比，亞洲昏迷電刺激(the Asia Coma Electrical Stimulation trial, ACES)試驗具有以下優(yōu)勢：(1)ACES試驗是一項亞洲多隨機對照試驗；(2)RMNS在受傷后7-14天的早期階段開始；(3)使用各種評估量表來評估患者的情況。我們希望ACES試驗能優(yōu)化右正中神經電刺激方法的使用。

試驗注冊：ClinicalTrials.gov，NCT02645578。注冊日期為2015年12月23日。

關鍵詞：創(chuàng)傷性腦損傷、昏迷患者、右正中神經電刺激

背景

創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)是15至30歲人群中常見的死亡和殘疾原因，由于交通繁忙，其發(fā)病率有所上升。大約10%-15%的重型顱腦損傷患者處于昏迷或植物狀態(tài)?；杳允且环N自我限制的狀態(tài)，通常在2-4周內演變?yōu)橹参餇顟B(tài)(vegetative state, VS)、意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)或意識狀態(tài)(conscious state, CS)。VS是一種清醒的無意識狀態(tài)，患者可以自發(fā)地睜開眼睛，但無法理解、交流或有目的地行為。MCS是具有微小明確的行為證據證明能感知自我和環(huán)境的嚴重意識改變的一種狀態(tài)。檢查者可能會在一次檢查中得出明確的意志行為證據，但在數小時甚至數分鐘后進行的后續(xù)檢查中卻無法獲得這些證據?；杳约捌洳焕睦^發(fā)癥狀（VS和MCS）已成為家庭和社會的沉重負擔。

神經科學家們正在研究如何加快這些患者的康復速度，改善其功能結局和預后。藥物干預、右正中神經刺激（RMNS）、感覺刺激、背柱刺激、經顱磁刺激、腦深部刺激和高壓氧在內的各種方法都是為了更好地實現康復目標。目前還沒有任何一種方法被證實能有效地加快創(chuàng)傷性腦損傷后昏迷患者的康復速度或改善其神經功能預后。

RMNS作為一種簡單、廉價、非侵入性的昏迷喚醒技術，已有二十多年的歷史。1972年，弗吉尼亞大學提出通過對肢體施加電流來神經系統(tǒng)損傷。通過外科手術，將放射連接電植入截癱患者的雙側股神經和坐骨神經，利用外部開關產生類似行走的感覺。出人意料的是，在20世紀80年代中期，，而且還發(fā)現了一種交叉效應—未受刺激手臂近端肌肉的力量也有所改善。腦內轉移的這一觀察結果促進了正中神經電刺激用于喚醒昏迷的發(fā)展。一篇關于正中神經電刺激急性昏迷的文章發(fā)表于1999年。從此，正中神經電刺激越來越受到許多重癥監(jiān)護醫(yī)師、康復醫(yī)師和臨床研究人員的關注。

在已發(fā)表的RMNS相關的文章中，有三項隨機試驗為該療法的療效提供了一些線索。在一項隨機雙盲研究中，6名腦外傷昏迷患者隨機接受RMNS或假刺激。RMNS組恢復地更快，在重癥監(jiān)護病房停留的時間更短，傷后1個月格拉斯哥昏迷評分(GCS)和格拉斯哥預后評分(GOS)有所改善。在另一項雙盲隨機對照試驗中，6名患者接受RMNS，另外4名患者為對照組，顯示RMNS組在受傷后3個月的功能獨立性測量/功能評估測量(FIM/FAM)中得分較高[19]。

在Lei及其同事進行的三盲隨機對照試驗中，437名患有嚴重創(chuàng)傷性腦損傷昏迷患者在受傷2周后入組，并根據其出生日期被分配到RMNS組或對照組。經RMNS的患者平均GCS上升更快，恢復意識的比例明顯更高，以VS結束的比例更低。在恢復意識的患者中，RMNS組的FIM評分更高。

雖然非隨機對照試驗研究和綜述證據等級不強，但也表明RMNS可能在嚴重腦損傷后脫離昏迷方面發(fā)揮作用。例如，Liu及其同事對六名昏迷患者實施RMNS 3個月，四名患者在35天內恢復了意識，通過單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）評估，六名患者在接受刺激后腦灌注均有所增加。Cooper及其同事的一篇綜述得出下述結論，RMNS是一種很有前景的昏迷患者神經復蘇療法，如果在昏迷早期實施刺激，可能會縮短在重癥監(jiān)護室的時間，并提高終結局的質量。

由于大多數研究分析的病例數量較少、某些病例的隨機化方法不當、昏迷時間長短和昏迷嚴重程度的多樣性、結果測量的異質性、干預和隨訪時間的不同以及缺乏多研究等原因，所選試驗存在局限性。我們設計了具有足夠樣本量和標準化方案的ACES試驗，以獲得令人信服的證據,證明RMNS在加速昏迷蘇醒和促進長期預后方面的有效性和安全性。

方法/設計：

標準程序項目：介入試驗建議(SPIRIT)檢查表可在網上獲得本手稿(附加文件1)

亞洲昏迷電刺激（ACES）試驗是一項前瞻性的亞洲多隨機對照試驗，旨在研究對急性創(chuàng)傷性昏迷患者進行為期兩周的右正中神經電刺激的有效性和安全性。參加試驗的患者被隨機分配到刺激組或非刺激組。主要終點是受傷6個月后的意識水平：VS、MCS或CS（圖1）。試驗的設計和終報告將遵循《試驗報告統(tǒng)一標準》（CONSORT）聲明，并將其擴展到非藥物干預。試驗時間表如圖 2所示。

研究地點和人群來自亞洲16個大型、有經驗的神經外科學：(1)上海仁濟醫(yī)院；(2)廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院；(3)浙江紹興人民醫(yī)院；(4)人民解放軍第98醫(yī)院；(5)廣西南寧二人民醫(yī)院；(6)山東滕州人民醫(yī)院；(7)河北衡水哈勵遜國際和平醫(yī)院；(8)解放軍421醫(yī)院；(9)江蘇南京江寧醫(yī)院；(10)廣西榆林一人民醫(yī)院；(11)江蘇淮安一人民醫(yī)院；(12)湖南省人民醫(yī)院；(13)浙江平陽人民醫(yī)院；(14)甘肅天水二人民醫(yī)院；(15)鄭州大學五人民醫(yī)院；(16)北京軍區(qū)總醫(yī)院

納入和排除標準

符合以下標準的患者將被視為符合試驗條件：(1)因閉合創(chuàng)傷性腦損傷而在入院前7至14天入院；(2)入院時GCS評分4-8或GMS低于5；(3)18-65歲。

符合以下標準的人將被排除在試驗之外：(1)生命體征不穩(wěn)定；(2)因顱骨穿透傷而入院；(3)在登記前或住院期間有確診的史；(4)失?；蛑踩肫鸩鳎?5)懷孕；(6)未簽署同意書。

倫理問題
研究方案和同意書已獲得仁濟醫(yī)院倫理委員會(NO:Renji Lunshen [2016] 001(2))和各參與地點的當地機構審查委員會的批準(補充文件2)。該試驗于ClinicalTrials.gov上注冊（NCT02645578），并將根據《赫爾辛基宣言》和《良好臨床實踐指南》進行。

理論上，所有患者都應在入組前親自簽署知情同意書。由于創(chuàng)傷性腦損傷的性質，患者在身體或精神上都不具備同意的能力。經研究人員解釋后，患者的法定代理人將被要求同意參加試驗。法定代理人通常是可以代表患者做出決定的家庭成員或親近的親屬。如果在適當的時候找不到法定代理人，則會請當地機構審查委員會中與試驗無關的獨立工作人員批準研究。

隨機化和分配隱藏

各地點的參與者將被隨機分配到刺激組或非刺激組，采用區(qū)組隨機化方案，按研究分層，比例為1：1。整個隨機化程序將由獨立的統(tǒng)計人員進行，他們不參與結果的確定。試驗秘書將把計算機生成的隨機序列和分配結果裝入不透明的信封，密封后郵寄給各參與。在患者病情穩(wěn)定、接受評估并確定其符合標準后，各地方的一名研究醫(yī)生將打開按順序編號的信封，進行分組分配。

方案

入院后，所有患者都將接受評估，并根據目前的指導方針在神經科ICU接受標準(如有必要，包括手術)。符合標準且其代表已簽署知情同意書的受試者將被納入試驗，并按照上述程序被隨機分配到刺激組或非刺激組。

刺激組患者除接受標準外，還將接受RMNS。電療將通過一對潤滑的1英寸正方形橡膠表面進行，間距1英寸，粘貼在右前臂遠端正中神經的掌側。神經肌肉電刺激器（Verity Medical Ltd., Braishfield, UK）將以15-20mA的振幅（可耐受）、300微秒的脈寬和40Hz的頻率提供一連串不對稱的雙相脈沖（已被證明耐受性良好，不會引起疼痛或皮膚刺激），每分鐘工作20秒，靜息40秒。每日行電刺激8小時，療程為2周。對照組患者將繼續(xù)接受之前的標準，不接受電刺激。期間，所有患者都將接受重癥監(jiān)護，以防止低血壓、缺氧、顱內高壓和平衡紊亂。

除了生命體征和一般數據外，還將在試驗開始時和期間評估病例報告表（CRF）中的一些額外數據。將收集加入試驗的每位患者的GCS、GMS、FOUR、CRS-R和DRS評分。

研究終點

主要終點是受傷6個月后恢復意識的患者比例。意識程度可分為三類：VS、MCS和CS。意識診斷包括完全清醒，感知自我和周圍環(huán)境，準確理解和互動，對數字、時間和位置的正確定位，服從命令的能力以及完整的輕反射和深反射。在ACES試驗中，我們將關注受傷6個月后恢復意識的患者比例。這一參數表明RMNS的長期效果。

次要終點為傷后28天、3個月和6個月的GOSE、CRS-R和DRS評分，入院后1天和第7天，傷后28天、3個月和6個月的GCS、GMS和FOUR評分?；杳院蜋C械通氣的持續(xù)時間、ICU和住院時間也將被記錄為次要終點。RMNS的安全性將通過損傷后6個月內不良事件的發(fā)生率來評估，包括但不限于(1)發(fā)作，(2)顱內壓升高和(3)顱內出血。

數據收集和隨訪

當患者被送往急診室時，將收集有關患者的一般基線信息，包括以下內容：人口統(tǒng)計數據、入院時間、受傷原因、是否伴有多發(fā)傷、損傷嚴重程度評分、初始GCS評分、初始顱內CT數據(包括馬歇爾評分)以及是否合并蛛網膜下腔出血、瞳孔光反射或是否需要開顱手術。

經過7-14天的標準后，當患者病情穩(wěn)定時，入選和隨機分組后收集更多數據，包括血壓、心率、呼吸頻率和血氧飽和度、瞳孔光反射等生命體征以及GCS、FOUR、CRS-R和DRS評分。

RMNS組和Sham組的患者將在的1天和第7天接受GCS和FOUR評分評估。昏迷患者是否蘇醒及日期將記錄在CRF中。在過程中還將觀察和記錄任何并發(fā)癥。結果評估將在1個月、3個月和6個月時使用GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE進行，還將評估隨訪期間的并發(fā)癥。如果患者仍在住院，調查人員可前往病房探望患者，以完成評估。如果患者已經出院，其法定代理人將被告知在出院后的適當時間前來接受評估。如果患者沒有來，調查員會嘗試通過電話聯(lián)系患者或其家屬。還可以使用其他可能的方法來解釋情況并完成結果評估。如果所有嘗試均告失敗，將不再與患者聯(lián)系，患者將被記錄為失去隨訪。醫(yī)院內外發(fā)生的任何死亡事件都將記錄在案，并調查可能的原因。

所有數據將由獨立的研究人員收集，他們不知道患者的分配結果。各地方研究將在試驗開始時指派一名特定的調查員。在對所有參與者進行的整個過程中，除非臨床醫(yī)生要求該調查員進行評估，否則他將被排除在外。在為期兩周的RMNS期間，研究人員將被要求在每天8小時的 RMNS 間隔期間收集數據，以杜絕任何泄露分配情況的機會。

數據管理

方案中規(guī)定的所有變量都將記錄在所有參與的標準化紙質CRF中。當6個月的隨訪完成后，每個患者CRF中的數據將由當地的獨立調查醫(yī)生驗證其完整性、一致性和可信程度。然后，CRF將被傳送到協(xié)調（上海顱腦創(chuàng)傷研究所），由其負責建立數據庫，并進行數據錄入和存儲。試驗結束后，數據庫將被鎖定并發(fā)送給研究統(tǒng)計人員，并根據預定的統(tǒng)計分析計劃進行分析。

統(tǒng)計和數據

所需樣本量是根據我們之前的隨機對照試驗的結果計算的。在該研究中，RMNS組和非刺激組患者恢復意識的比例分別為59.8%和46.2%。因此，要檢測出實驗組與對照組之間不少于13.6%的差異（59.8%與46.2%之間的差異），將需要334名患者，α值為0.05，檢驗功效為0.8?？紤]到部分患者失去了隨訪，因此選擇了總共380個樣本量(每組190個)，這使得84%的力量可以在相同的顯著性水平上檢測出相同的差異。

統(tǒng)計分析

將按照意向原則進行分析，所有隨機分配的患者將被包括在他們初分配的組中，無論他們接受的實際方法如何。分類變量將被描述為數字和百分比，并通過卡方檢驗進行分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量將表示為平均值和標準差(SD)，并使用學生t檢驗進行比較；非正態(tài)分布變量將表示為中位數和四分位數范圍，并使用Mann-Whitney U檢驗進行分析。將使用0.05的雙邊顯著性水平。

入院時的年齡和 GCS 評分等基線數據將檢測是否存在失衡。主要終點，即受傷6個月后恢復意識的患者百分比，將以每組總百分比的形式呈現，并以分類變量的形式進行分析。描述整個和隨訪期間臨床狀態(tài)的次要結果變量將作為連續(xù)變量進行分析。

討論

二十多年來，右正中神經電刺激作為一種安全、廉價、無創(chuàng)的療法，一直被用于昏迷患者的神經復蘇。刺激右正中神經而不是身體其他部位有幾個優(yōu)勢，首先，右正中神經是通往神經系統(tǒng)的與身體其他部位相比，手在皮質中的感覺表征不成比例地大。其次，大多數人的Broca的運動/語言規(guī)劃區(qū)位于左側額顳區(qū)。

幾種可能的機制可能是這種效果的基礎。首先，正中通路的脊髓部分與上升網狀系統(tǒng)（ARAS）的神經元發(fā)生突觸。ARAS是一個復雜的神經網絡，它通過丘腦椎板內核的興奮中繼連接腦干網狀結構和大腦皮層。因此，ARAS在維持清醒狀態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。研究表明，疼痛強度的RMNS會ARAS，這可能是電刺激發(fā)揮功能的途徑。

二種機制與神經營養(yǎng)因子有關，如神經生長因子和腦源性神經營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)。神經營養(yǎng)因子在神經可塑性中發(fā)揮重要作用，可能促進突觸重塑和受體表達或的變化。以前的研究發(fā)現，BDNF可能會提高低血糖昏迷后神經元的存活率。研究還表明，環(huán)境富集的動物體內的BDNF水平會增加。RMNS作為一種環(huán)境富集物，可能會提高神經營養(yǎng)因子的濃度，導致更多的神經元存活，加速昏迷患者的恢復。

腦血流增加可能是RMNS發(fā)揮作用的另一個途徑。在Liu及其同事進行的一項研究項目中，6 名昏迷患者在刺激前后接受了SPECT掃描以評估腦灌注，結果發(fā)現所有病例的腦灌注都有所增加。其他機制包括RMNS誘導多巴胺和谷氨酸等神經遞質的變化以及腦電圖活動的改善。

多年來，大量研究人員將注意力集中在這種方法上。然而，由于上述研究的局限性，其在加速康復和改善總體結果方面的有效性尚未得到很好的證實。我們的ACES試驗旨在早期(損傷后7-14天)應用右正中神經電刺激，標準刺激方案持續(xù)14天，并進行6個月的隨訪。

與其他主要的RMNS試驗相比，這項試驗具有以下優(yōu)勢。首先，這是一項亞洲多隨機對照試驗。之前的試驗只集中在一個地區(qū)，甚至是一家醫(yī)院。這次試驗是一次將范圍擴大到整個大陸，在很大程度上減少了選擇偏倚。其次，在本試驗中，RMNS在早期開始，即損傷后7-14天。研究表明，電刺激應用得越晚，獲得類似結果所需的持續(xù)時間就越長。只要患者病情穩(wěn)定，越早開始神經復蘇就能顯示出更多的療效。第三，ACES試驗使用了各種評估量表來評估參與者的狀況。評估分為兩組：恢復速度參數和長期結果參數。前者包括 GCS、GMS 和 FOUR。GCS 包括睜眼、言語和運動反應，在急性護理數據庫和急性神經損傷研究中被廣泛使用。然而，GCS在測量用于預后的神經系統(tǒng)檢查的關鍵部分方面存在不足，明顯的是缺乏對腦干反射的評估。為了克服這些不足，我們采用了FOUR評分。它由四個部分組成，分別評估眼部反應、運動反應、腦干反射和呼吸模式。FOUR評分提供了更多的神經學細節(jié)，因此在預測重癥監(jiān)護病房的死亡率方面比GCS更有優(yōu)勢。一項針對重癥患者的大型多前瞻性研究發(fā)現，配對臨床醫(yī)生之間的FOUR評分一致性。長期結果參數包括CRS-R、DRS和GOSE。CRS-R是一種標準化的神經行為評估工具，包括六個分量表（聽覺、視覺、運動、言語、交流和覺醒水平）。分值從0到23分不等，分值越高，神經行為功能水平越高。DRS是一種衡量功能結果的指標，包括睜眼、言語和運動反應的指標；對進食、穿衣和梳理的認知理解；所需的援助和監(jiān)督程度；以及就業(yè)能力。得分范圍從0到29，數值越高表明殘疾程度越高。GOSE評定標準有八個有序類別：死亡、植物人狀態(tài)、重度殘疾、中重度殘疾、中度殘疾、輕度殘疾、恢復良好和完全恢復。GOSE是針對GOS的靈敏度不足而開發(fā)的擴展版。目前，它已成為創(chuàng)傷性腦損傷試驗的主要結果測量指標。通過利用這些量表，我們希望對昏迷患者的病情進行盡可能的評估。

創(chuàng)傷性腦損傷相關昏迷發(fā)病率高、預后差，給家庭和社會帶來沉重負擔，因此仍是當今神經學家研究的重要課題。RMNS療法前景廣闊，我們希望ACES試驗能就以下問題提供有價值的信息：右正中神經電刺激是否能促進創(chuàng)傷性腦損傷昏迷患者更快蘇醒并獲得更好的長期療效？從而達到的正中神經電療效果。

版權申明：本文為中南大學湘雅醫(yī)院重癥醫(yī)學科，如需轉載請注明出處。

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                 湖南省重癥醫(yī)學臨床醫(yī)學研究所

               湖南省心臟健康所

翻譯：曾   晴  趙雅鑫

編輯：劉姿岑

校對：張麗娜

審核：張麗娜  趙雙平